學習目標

1. 說明結核病流行病學與台灣防治現況
2. 描述傳播機制與發病危險因子
3. 解釋診斷工具（AFB塗片、NAAT、IGRA）的臨床應用
4. 說明第一線藥物標準處方、劑量與監測重點
5. 識別常見不良反應與處置（肝毒性、視神經毒性）
6. 掌握 Rifampicin 的藥物交互作用
7. 說明 LTBI 篩檢與治療選項
8. 認識藥師在結核防治中的角色

課程大綱

全球結核病現況（2021）

• 全球約 17 億人（1/4 人口）有潛伏結核感染（LTBI）
• MDR-TB：45 萬新病例，治療成功率僅 57%
• 高負擔五國：印度、中國、印尼、菲律賓、巴基斯坦（佔全球 56%）

WHO End TB Strategy 2035 目標：死亡率↓95%、發生率↓90%（< 10例/10萬）

台灣結核病趨勢

2035目標：每10萬人口 < 10例

高危險族群

藥師實務：調配 TNF-α 抑制劑時，確認病人是否已完成 LTBI 篩檢

台灣結核防治策略：DOTS

• 個案管理師（個管師）制度：每位確診個案全程追蹤
• 完治率目標 ≥ 85%
• 藥師是都治團隊的重要一員

Mycobacterium tuberculosis 特性

為何多藥聯合？一種藥突變率 ~10⁻⁷；兩種藥同時突變 ~10⁻¹⁴，幾乎不可能

傳播途徑與自然史

接觸 MTB → 90% → LTBI（潛伏）→ 10–20% 再活化 → 活動性 TB
           ↘ 10% → 初感染進展（粟粒TB、TB腦膜炎）

發病危險因子

使用 TNF-α 抑制劑前，LTBI 篩檢是必要的

肺結核：臨床表現

咳嗽 > 3 週 + 高危族群 → 建議就醫、留痰三次

診斷三要素

X 光不能確診結核——不能只靠 X 光決定治療

痰液檢查

留痰要領：連續 3 次（含 1 次清晨深咳痰），間隔 ≥ 8 小時，量 ≥ 3 mL

NAAT / Xpert MTB/RIF

• 同時偵測 MTB 菌種 + RMP 抗藥基因（rpoB）
• 結果：2 小時內
• 敏感度：塗片陽性 ~97%；塗片陰性 ~67%
• 特異度：~99%

適應症

• 塗片陽性 → 常規做 Xpert 確認
• 疑似 MDR-TB（再治療、接觸史）
• HIV 感染者；肺外結核

⚠️ NAAT 適合診斷，不建議監測治療反應（死菌仍可呈陽性）

TST vs IGRA

TST 陽性閾值

個案定義與通報

治療前評估

充分衛教 = 治療成功的基礎

第一線藥物（HRZE）

各藥作用機制不同 → 聯合使用大幅降低抗藥突變機率

標準治療處方

INH + RMP + PZA + EMB  ×  2 個月

INH + RMP（+ EMB）  ×  4 個月

延長為 9 個月的情況

• 廣泛病灶或空洞
• 治療 2 個月後痰培養仍陽性
• 加強期未全程用 PZA

藥物劑量（成人）

每日一次服藥（不須空腹，但時間固定）

腎功能不全（CCr < 30 mL/min）

• INH、RMP：劑量不變（INH 加 Pyridoxine）
• EMB、PZA：劑量不變，頻率改 每週 3 次；透析後服藥

固定複方藥（FDC）與 Pyridoxine

台灣均有公費藥物（疾管署申請）

Pyridoxine 50 mg/day 加用時機

糖尿病、腎功能不全、慢性肝病、酗酒、懷孕/哺乳、HIV感染者

治療監測

治療 2 個月培養仍陽性 → 評估服藥順從性 + 送 RMP 抗藥基因檢測

都治（DOT）與特殊族群

都治策略（DOT）

• 親眼看著病人服藥並記錄
• 不規則服藥 → 抗藥菌株 → MDR-TB（費用 × 10–100 倍）
• 台灣模式：到院 / 到宅 / 視訊 vDOT
• 社區藥局可申請成為 DOT 據點

特殊族群重點

不良反應概覽

台灣特殊風險：B型肝炎盛行 + NAT-2 slow acetylator → 肝毒性比西方指引所描述更高

肝毒性：停藥閾值與處置

停藥閾值

重新試藥順序（Rechallenge）

停藥 → 肝功能恢復 ≤ 3× ULN
    → INH → RMP → PZA（固定順序）
    → 每次間隔觀察 3–7 天

嚴重黃疸者：成功加回 INH + RMP 後，不建議再嘗試 PZA

視神經炎（EMB）／末梢神經炎（INH）

視神經炎（EMB）

• 表現：視力↓、紅綠辨色障礙（早期指標）
• 標準劑量下發生率 1–2%
• 高危：老年、腎功能不全、糖尿病
• 處置：立即停 EMB，照會眼科

每月監測視力與辨色力；「顏色看起來不一樣」→ 立即通報

末梢神經炎（INH）

• 機制：INH 抑制 B6 代謝
• 表現：手腳麻木、刺痛、燒灼感
• 高危：DM、腎功能不全、酗酒、懷孕
• 處置：加給 Pyridoxine 50 mg/day

高尿酸血症（PZA）／皮疹

高尿酸血症（PZA）

幾乎所有病人用 PZA 後尿酸↑，多數無症狀不須停藥

皮疹

Rifampicin：最強 CYP450 誘導劑

誘導效應：開始 RMP 後 2–3 週達最大；停 RMP 後 2–3 週消退

⚠️ 換藥或停藥時，記得重新調整被影響藥物的劑量

重要交互作用（臨床實務）

Rifabutin 替代選項 / INH 交互作用

Rifabutin 替代 RMP 的時機

• HIV 病人使用蛋白酶抑制劑（PI）
• 使用 Warfarin / NOAC
• RMP 特定副作用

注意：與 RMP 交叉抗藥率 ~87%；特有副作用：白血球低下、葡萄膜炎

INH 的交互作用

什麼是 LTBI？

感染 MTB 後，免疫系統控制細菌使其潛伏——無症狀、無影像學異常，但 TST/IGRA 陽性

• 全球約 17 億人有 LTBI
• 未治療者終身發病率：10–20%
• HIV 感染者每年發病率：5–10%
• LTBI 治療可降低發病率 60–90%

治療前必做：排除活動性 TB

1. 詢問症狀（咳嗽、發燒、盜汗）
2. 胸部 X 光
3. 確認無活動性 TB → 才開始 LTBI 治療

LTBI 篩檢對象與診斷工具

為何台灣優先用 IGRA？

• 台灣全民接種 BCG → TST 易假陽性
• IGRA 不受 BCG 接種影響
• 只需一次抽血，不需回診讀取

LTBI 治療處方（台灣現行）

台灣公費提供 Rifapentine（Priftin®），限指定醫院申請

LTBI 治療監測

肝毒性風險比較

• 9H：最高
• 3HR / 4R：9H 的 1/2–1/3
• 3HP / 1HP：最低

停藥閾值同活動性 TB（有症狀 > 3× ULN；無症狀 > 5× ULN）

抗藥性結核病分類

台灣（2019）： - 新病人：INH 抗藥 8%，RMP 抗藥 1% - 再治療：INH 抗藥 17%，RMP 抗藥 8%

危險因子

• 曾接受過抗 TB 治療（最重要）
• 接觸已知 MDR-TB 病人
• 中途中斷再回診

MDR-TB 須轉介 TMTC（台灣抗藥性結核病醫療照護體系）

MDR-TB 新型藥物

• Bedaquiline：2012 年 FDA 通過，40 年來第一個全新機制抗結核藥
• MDR-TB 療程：9–18 個月以上
• 治療費用：一般 TB ~3萬；MDR-TB ~200–500萬

藥師的五大角色

病人衛教：必告知 5 件事

1. 規則服藥，不能自行停藥
2. 體液可能變橘紅色（RMP 正常現象）
3. 這些症狀要立刻回診
4. 眼睛顏色改變或視力模糊
5. 皮膚或眼白變黃
6. 嚴重噁心、無法進食
7. 告知所有正在服用的藥品（含保健食品）
8. 生活注意
9. 絕對禁酒
10. 不自行服用中草藥、保健食品

社區藥局的結核把關

社區藥局是台灣最可及的醫療場所——藥師是早期發現、持續監測、協助完治的防線

課程總結

核心綱要與臨床挑戰

特殊族群的抗結核藥物治療因生理狀態改變或併合用藥，面臨巨大劑量與安全挑戰：

潛伏結核感染 (LTBI) 臨床常見劑量錯誤

在啟動潛伏結核（如 3HP 療程）時，臨床常因對劑量或給藥頻率不熟悉而開錯處方：

藥師提示：複方藥 Rifinah / 3HP 配套藥的品項繁多，調劑時務必落實「三讀五對」，確認給藥頻率為 QD 或 QW。

體重監測與劑量一致性改善

結核病藥物劑量與病人體重高度相關。歷史研究顯示，臨床處方在體重管理上經歷了顯著變革：

• 早期（2003年以前）：約有 35% 的結核病個案缺乏體重記錄，導致抗結核藥物劑量非常不一致，治療失敗與抗藥性風險高。
• 精進期（2007-2010年）：政府推動一系列措施（包含將體重欄位納入 TB 治療卡、與健保署合作減少錯誤劑量給付），使有體重記錄的比例在 2010 年達到 96.5%。
• 目前目標：除體重外，更應積極調查病人身高，以計算理想體重 (IBW) 做為極端體重患者的給藥基準。
• 複方藥成效：使用固定劑量複方藥 (如 Rifinah) 能將劑量符合率提升至 80%。然而，Ethambutol 的劑量一致性改善（54% 增至 58%）未達顯著，仍需臨床藥師把關。

藥物血中濃度 (TDM) 與治療成敗

當面對治療成效不佳或有多重交互作用的患者時，TDM (Therapeutic Drug Monitoring) 是最關鍵的工具：

腎功能異常對結核病的易感性

腎功能不全患者（CKD / 尿毒症 / 透析）是結核病的高危險群，其易感機轉主要在於免疫系統缺損：

graph TD
    CKD["腎功能不全 (CKD/ESRD)"] -->|巨噬細胞吞噬功能受損| MP["巨噬細胞功能障礙"]
    CKD -->|維生素 D 缺乏與尿毒素累積| AP["抗原呈現障礙"]
    CKD -->|免疫細胞凋亡加速| LC["B 細胞減少 & T 細胞凋亡"]
    MP -->|細胞媒介免疫力下降| IS["系統性免疫受損"]
    AP -->|細胞媒介免疫力下降| IS
    LC -->|細胞媒介免疫力下降| IS
    IS -->|潛伏結核轉為活性結核| Active["活動性肺結核 / 泌尿道結核"]

• 泌尿系統結核：結核菌可經血行播散至腎臟，導致實質破壞、腎盂腎炎，進一步惡化 CKD 患者的腎功能，形成惡性循環。

腎功能不全患者的藥物調整原則

因藥物在體內的清除路徑不同，腎功能不全（CrCl < 30 mL/min 或接受血液透析）患者需依藥物極性調整：

腎功能不全患者的二線藥物調整

當一線藥物因抗藥性或不耐受而需改用二線藥物時，腎功能不全 (CrCl < 30 mL/min) 患者的劑量調整指引如下：

案例一：極端體重與親水/脂性藥物調整

38歲男性，實際體重 92 公斤，患有愛滋病，咳嗽兩個月，診斷罹患活動性肺結核。痰培養鑑定為 MTB，藥敏全敏感。醫師開立標準處方：Rifater 5# QD + EMB (400mg) 2# QD。

藥師提醒：親脂性藥物在肥胖病人易被脂肪稀釋使血中濃度 (Cmax) 下降；親水性藥物以真實體重計算則易過量。

肝功能不全的抗結核藥物挑戰

抗結核治療中，藥物誘發性肝損傷 (DILI) 是最常見且嚴重的副作用。肝硬化、B/C型肝炎、慢性肝病患者的藥物代謝功能下降，使風險顯著升高：

• 肝毒性排名：Pyrazinamide (PZA) 肝毒性最強，其次為 Isoniazid (INH)，再者為 Rifampin (RIF)。
• 肝硬化代償不全的危險：
• 正常人在肝毒性發生後，停藥多能自行恢復。
• 但代償不全 (Decompensated cirrhosis) 的患者，極易因輕微肝毒性直接跨過肝衰竭門檻，引發致死性肝衰竭。
• 研究證實：合併 Pyrazinamide (PZA) 的治療組合，會使 12 週後發生嚴重肝毒性的風險提高 2.8 倍（特別是曾有肝炎史者）。

肝功能異常之用藥指引與停藥標準

台灣與 WHO 指引針對藥物誘發性肝毒性 (DILI) 的停藥與重啟順序有明確規範：

臨床指引：若先前肝毒性極為嚴重或合併膽汁鬱積，建議 PZA 永久停用，並將總療程延長至 9 個月。

依據 Child-Pugh 分級調整藥物選擇

當修訂處方時，應使用 Child-Pugh 分級進行風險評估與處方調整：

注意：Child-Pugh 評估因子包含白蛋白、膽紅素、凝血時間 (INR)、腹水與肝腦病變程度。

肥胖 (Obesity) 對結核藥物動力學 (PK) 的影響

肥胖患者的生理改變會顯著影響藥物的分布體積 (Vd) 與清除率 (Cl)，不同極性的藥物受影響機轉不同：

肥胖患者劑量調整原則與臨床案例

對於肥胖（體重指數 BMI 顯著升高或體重過重）患者，臨床藥師調整處方的實務指引：

• 案例簡介：72歲女性，身高 160 公分，實際體重 102.2 公斤。
• 計算理想體重 (IBW)：45.5 + 2.3 * ((160/2.54) - 60) = 52.4 kg。實際體重是理想體重的 1.95 倍。
• 調整策略：
• Rifampin：使用實際體重 (TBW)，給予最高上限 600 mg QD。
• Ethambutol：若依實際體重 102.2 * 15 = 1533 mg (約 4 錠)；若依理想體重 52.4 * 15 = 786 mg (約 2 錠)。藥師介入改為 800 mg QD (2# QD)，避免蓄積引發視神經炎。
• Isoniazid：使用理想體重，給予 300 mg QD。
• Pyrazinamide：使用理想體重計算，避免過量引起高尿酸與肝毒性。

結核病併用 HIV 抗病毒藥物交互作用

結核病與 HIV 共病患者，其免疫系統在 CD4+ T 細胞受損時會導致肉芽腫崩解，使潛伏結核轉為活性結核。治療時面臨極嚴重的藥物交互作用：

• 強效酵素誘導效應：Rifampin (RIF) 是極強效的 CYP3A4 與 UGT1A1 誘導劑。
• 交互作用機轉：
• 當 RIF 併用主要經由 CYP3A4 代謝的 HIV 蛋白質酶抑制劑 (PI，如 Darunavir/Ritonavir) 或經由 UGT1A1 代謝的整合酶抑制劑 (INSTI，如 Dolutegravir) 時。
• 會導致這些抗病毒藥物在血中的濃度（Cmin）驟降 70-85% 以上，導致 HIV 治療失敗與產生抗藥性。

案例二：Rifabutin 與 Cobicistat 併用引起嚴重視網膜炎

43歲女性，HIV 感染併發肺結核。抗病毒藥物處方為 Dolutegravir + Darunavir/cobicistat + Emtricitabine/Tenofovir DF。抗結核治療因與 PI 交互作用，將 Rifampin 改為 Rifabutin。

藥師提醒：Rifabutin 與 CYP3A4 抑制劑（如 cobicistat、ritonavir）併用時需減量；若與轉運蛋白或誘導劑併用則需調整。

案例三：Dovato / Triumeq 與 RIF 併用

臨床情境：愛滋病患者使用 Dovato (Dolutegravir/Lamivudine) 或 Triumeq (Dolutegravir/Abacavir/Lamivudine) 期間，因診斷出活動性結核病需啟動包含 Rifampin (RIF) 的標準治療。

藥師提醒：Rifampin 交互作用極多。併用 Dolutegravir 時必須採每日兩次給藥以克服酵素誘導效應。

COVID-19 治療藥物與抗結核藥物之交互作用

在結核病治療期間若感染 COVID-19，使用 Remdesivir 或 Paxlovid 時會產生極複雜的雙向交互作用：

臨床對策：併用前務必查閱 UpToDate® 或 Liverpool COVID-19 drug interactions 進行處方審查。

重症與加護病房患者的抗結核藥物治療

在加護病房 (ICU) 的重症患者中，抗結核治療面臨更多不確定生理因素：

• 體重大幅波動：重症患者因水腫、輸液或肌肉流失，體重於數日內劇烈變動，使得依體重給藥的結核藥物劑量難以預測。
• 無法預測的藥物不良反應 (ADR)：常合併多重器官功能障礙，肝腎指數波動劇烈，需每天進行動態劑量評估。
• 腸道吸收功能受損：鼻胃管灌食或重症腸胃蠕動減緩，會顯著降低口服抗結核藥物的吸收率，導致血中藥物濃度降至治療臨界點以下 (Subtherapeutic level)。
• 吞嚥障礙與磨粉限制：部分二線藥物或合劑磨粉後會影響穩定性與吸收。
• 臨床建議：請立即照會臨床藥師 (Hire a pharmacist!)，進行個體化藥物濃度監測 (TDM) 與處方優化。

AI 與機器學習在結核病藥物治療的應用

智慧醫療正全面革新結核病的防治與藥物管理，主要應用包含以下五大領域：

1. 胸部 X 光自動診斷 (CAD)：
2. 利用深度學習模型分析數位 X 光片，可在數秒內自動篩檢出疑似結核病灶，特別適用於偏鄉與醫療資源匱乏地區。
3. 基因組關聯分析 (GWAS) 與抗藥性預測：
4. 結合台灣人體生物資料庫 (Taiwan Biobank)，分析病患基因多型性，預測對 INH 代謝的快慢 (acetylator status) 以及特定藥物（如二線藥）的抗藥性基因突變。
5. 新型結核藥物開發：
6. 利用 AI 進行分子對接與高通量篩選，大幅縮短尋找全新結核菌標靶藥物的前期開發時間。
7. 不良反應與副作用預測：
8. 整合病患的慢性共病、基因標記與用藥史，建立機器學習預測模型，提前評估患者發生嚴重肝毒性或過敏反應的風險機率。

Take Home Messages (課程總結)

1. 遵循疾病管制署結核病診治指引：治療前中後密切監測，保障完治率。
2. 極端肝腎功能需落實劑量調整：
3. 腎功能不佳者（CrCl < 30 mL/min）必須將 Pyrazinamide 與 Ethambutol 的給藥頻率調整為每週三次。
4. 肝毒性最強為 Pyrazinamide，其次為 Isoniazid，最後為 Rifampin。停藥與重啟順序應依指引執行。
5. 肥胖病人劑量調整原則：務必輸入身高與體重！
6. Rifampin (脂溶性)：使用實際體重 (TBW) 計算（最大劑量 600mg）。
7. Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamide (親水性)：使用理想體重 (IBW) 計算，避免蓄積中毒。
8. 多重交互作用篩檢：B肝/C肝、愛滋病 (HIV)、抗排斥藥物與抗 COVID-19 藥物併用時，務必把關交互作用。
9. 跨團隊照護：與個管師、藥師、護理師等專業人員密切配合，是提高病人服藥順從性與完治率的唯一關鍵！