肺結核與潛伏結核的藥物治療
臨床案例探討
彰化縣藥師公會 藥師繼續教育 ｜ 115年06月27日
張綜瑋 藥師
彰化基督教醫療財團法人 員林基督教醫院
嘉南藥理大學 藥學系 兼任講師
學習目標
- 說明結核病流行病學與台灣防治現況
- 描述傳播機制與發病危險因子
- 解釋診斷工具（AFB塗片、NAAT、IGRA）的臨床應用
- 說明第一線藥物標準處方、劑量與監測重點
- 識別常見不良反應與處置（肝毒性、視神經毒性）
- 掌握 Rifampicin 的藥物交互作用
- 說明 LTBI 篩檢與治療選項
- 認識藥師在結核防治中的角色
課程大綱
Part 1 流行病學 - 全球與台灣現況
Part 2 病原與傳播 - MTB特性、自然史
Part 3 臨床診斷 - 症狀、AFB、NAAT、IGRA
Part 4 治療原則 - 標準處方、劑量、監測
Part 5 藥物不良反應 - 肝毒性、視神經炎
Part 6 藥物交互作用 - Rifampicin CYP450誘導
Part 7 潛伏結核感染 - LTBI篩檢、3HP/4R/9H
Part 8 藥師的角色 - 衛教、通報、都治配合
Part 1
流行病學
Epidemiology
全球結核病現況（2021）
10.6M
新病例
1.6M
死亡人數
1
單一感染源死因
- 全球約 17 億人（1/4 人口）有潛伏結核感染（LTBI）
- MDR-TB：45 萬新病例，治療成功率僅 57%
- 高負擔五國：印度、中國、印尼、菲律賓、巴基斯坦（佔全球 56%）
WHO End TB Strategy 2035 目標：死亡率↓95%、發生率↓90%（< 10例/10萬）
台灣結核病趨勢
| 年份 | 發生率（/10萬） | 通報人數 |
|---|---|---|
| 2005 | 73 | 16,472 |
| 2015 | 44 | 10,642 |
| 2020 | 33 | 7,823 |
| 2023 | ~25 | ~5,800 |
15年降幅 > 55%
台灣的特殊背景
- 年齡層偏高（60歲以上佔多數）
- B 型肝炎盛行率高 → 肝毒性風險↑
- NAT-2 slow acetylator 比例高 → INH 代謝慢
- 仍為第三類法定傳染病
2035目標：每10萬人口 < 10例
高危險族群
免疫功能低下
- HIV 感染者（風險 ↑20–50 倍）
- TNF-α 抑制劑使用者
- 器官移植、惡性腫瘤
- 糖尿病（↑2–4 倍）
- 矽肺症、慢性腎衰竭
接觸與環境
- 密切接觸確診個案
- 嬰幼兒（< 5 歲）
- 長照機構住民
- 高盛行地區移民
- 醫療工作者
藥師實務：調配 TNF-α 抑制劑時，確認病人是否已完成 LTBI 篩檢
台灣結核防治策略：DOTS
| 策略 | 做法 | 目的 |
|---|---|---|
| 早期發現 | 症狀通報、接觸者調查 | 縮短傳染期 |
| 有效治療 | 標準處方 + DOT 督導 | 提高完治率 |
| LTBI 治療 | 高危族群預防治療 | 阻斷發病 |
| 接觸者追蹤 | 個管師主動追蹤 | 防止群聚 |
- 個案管理師（個管師）制度：每位確診個案全程追蹤
- 完治率目標 ≥ 85%
- 藥師是都治團隊的重要一員
Part 2
病原與傳播
Pathogen & Transmission
Mycobacterium tuberculosis 特性
微生物特性
- 耐酸性桿菌（AFB）
- 細胞壁富含脂質 → 染色困難
- 偏性好氧菌，最適溫度 37°C
- 分裂極慢：每 20 小時一次
- 固態培養：3–8 週才有菌落
臨床意義
- 生長慢 → 療程長（最短 6 個月）
- 多藥聯合：防止突變抗藥
- 陰暗環境可存活 2–3 個月
- 對紫外線敏感
為何多藥聯合？一種藥突變率 ~10⁻⁷；兩種藥同時突變 ~10⁻¹⁴，幾乎不可能
傳播途徑與自然史
空氣傳播（唯一主要途徑）
- 咳嗽、噴嚏 → 飛沫核（< 5 μm）
- 密閉空間可漂浮數小時
- 不經衣物、餐具、門把傳染
- 治療 2 週後傳染力大幅↓
感染後的命運
- 感染後發病率：10–20%
- 其餘：終身 LTBI（無症狀）
- 再活化危險因子：
- 免疫抑制（HIV、藥物）
- 糖尿病、高齡
接觸 MTB → 90% → LTBI（潛伏）→ 10–20% 再活化 → 活動性 TB
↘ 10% → 初感染進展（粟粒TB、TB腦膜炎）
發病危險因子
| 危險因子 | 相對風險 |
|---|---|
| HIV（CD4 < 200） | ↑ 50–110 倍 |
| 矽肺症 | ↑ 30 倍 |
| 器官移植 | ↑ 20–74 倍 |
| TNF-α 抑制劑 | ↑ 4–25 倍 |
| 慢性腎衰竭/血透 | ↑ 10–25 倍 |
| 糖尿病 | ↑ 2–4 倍 |
| 吸菸 | ↑ 2–3 倍 |
使用 TNF-α 抑制劑前，LTBI 篩檢是必要的
Part 3
臨床診斷
Clinical Diagnosis
肺結核：臨床表現
典型五大症狀
- 慢性咳嗽 > 3 週
- 發燒（低燒、週期性）
- 夜間盜汗
- 體重減輕
- 咳血（Hemoptysis）
臨床陷阱
- 早期症狀非特異性 → 常誤為感冒
- 老年人可能無發燒
- HIV 病人 X 光可能正常
- 確診前平均延誤 2–3 個月
咳嗽 > 3 週 + 高危族群 → 建議就醫、留痰三次
診斷三要素
缺一不可
- 臨床表現（症狀 + 危險因子）
- 影像學（胸部 X 光 / CT）
- 細菌學確認（最重要）
X 光典型表現
- 上葉浸潤（右上最常見）
- 空洞（Cavitation）
- 粟粒狀陰影
個案分類
細菌學確診 - 培養陽性 ✓ - 塗片陽性 + NAAT 陽性 ✓
臨床診斷 - 醫師依臨床 + 影像決定 - 給完整療程 → 仍須通報
X 光不能確診結核——不能只靠 X 光決定治療
痰液檢查
| 項目 | 塗片（AFB Smear） | 培養（Culture） |
|---|---|---|
| 時間 | 4–24 小時 | 1–8 週 |
| 敏感度 | 45–80% | > 80% |
| 特異度 | 低（含NTM） | 100%（黃金標準） |
| 用途 | 初步診斷、治療監測 | 確診、DST |
留痰要領：連續 3 次（含 1 次清晨深咳痰），間隔 ≥ 8 小時，量 ≥ 3 mL
NAAT / Xpert MTB/RIF
- 同時偵測 MTB 菌種 + RMP 抗藥基因（rpoB）
- 結果：2 小時內
- 敏感度：塗片陽性 ~97%；塗片陰性 ~67%
- 特異度：~99%
適應症
- 塗片陽性 → 常規做 Xpert 確認
- 疑似 MDR-TB（再治療、接觸史）
- HIV 感染者；肺外結核
⚠️ NAAT 適合診斷，不建議監測治療反應（死菌仍可呈陽性）
TST vs IGRA
| 比較 | TST | IGRA |
|---|---|---|
| 方法 | 皮內注射PPD，48–72h 讀取 | 體外血液測試 |
| BCG 影響 | 有（假陽性↑） | 幾乎無 |
| NTM 交叉反應 | 有 | 低 |
| 台灣優先選擇 | 兒童 | 成人（有BCG接種史） |
TST 陽性閾值
| 硬結 | 判讀陽性族群 |
|---|---|
| ≥ 5 mm | HIV / 免疫抑制 / 舊病灶 |
| ≥ 10 mm | 高危族群、醫療人員 |
| ≥ 15 mm | 無危險因子 |
個案定義與通報
依治療史
| 類別 | 定義 |
|---|---|
| 新病人 | 未治療或 < 4 週 |
| 復發 | 完整療程後再確診 |
| 失落再治 | 中斷 ≥ 2 個月後回 |
| 失敗再治 | 4 個月後培養仍陽 |
通報義務（第三類）
- 24 小時內通報
- 細菌學確診（即使未治療）
- LTBI 治療 → 不須通報
- NTM 確認 → 排除診斷
- MDR-TB → 另外通報，菌株送疾管署
Part 4
治療原則
Treatment
治療前評估
疾病評估
- 細菌學確診？DST 結果？
- 空洞病灶？痰塗片強陽？
- 新病人 vs 再治療
病人評估（必查）
- 肝功能（AST/ALT/Bili）← 最重要
- 腎功能（Scr/eGFR）
- 視力基礎值（EMB 前）
- HBsAg、Anti-HCV、HIV
- 目前用藥（交互作用）
- 懷孕狀態
充分衛教 = 治療成功的基礎
第一線藥物（HRZE）
| 藥物 | 縮寫 | 作用機制 | 主要副作用 |
|---|---|---|---|
| Isoniazid | H（INH） | 抑制 mycolic acid 合成 | 肝毒性、末梢神經炎 |
| Rifampicin | R（RMP） | 抑制 RNA polymerase | 肝毒性、CYP誘導、體液橘紅 |
| Pyrazinamide | Z（PZA） | 破壞細胞膜電位（酸性環境） | 高尿酸、肝毒性 |
| Ethambutol | E（EMB） | 抑制阿拉伯半乳聚糖合成 | 視神經炎（劑量相關） |
各藥作用機制不同 → 聯合使用大幅降低抗藥突變機率
標準治療處方
新病人：6 個月標準療程
加強期（2 個月）
INH + RMP + PZA + EMB × 2 個月
持續期（4 個月）
INH + RMP（+ EMB） × 4 個月
DST 確認 INH & RMP 均敏感後可停 EMB
延長為 9 個月的情況
- 廣泛病灶或空洞
- 治療 2 個月後痰培養仍陽性
- 加強期未全程用 PZA
藥物劑量（成人）
| 藥物 | 40–55 kg | 56–75 kg | > 75 kg | 最大量 |
|---|---|---|---|---|
| INH | 300 mg | 300 mg | 300 mg | 300 mg/day |
| RMP | 600 mg | 600 mg | 600 mg | 600 mg/day |
| PZA | 1,000 mg | 1,500 mg | 2,000 mg | 2,000 mg/day |
| EMB | 800 mg | 1,200 mg | 1,600 mg | 1,600 mg/day |
每日一次服藥（不須空腹，但時間固定）
腎功能不全（CCr < 30 mL/min）
- INH、RMP：劑量不變（INH 加 Pyridoxine）
- EMB、PZA：劑量不變，頻率改 每週 3 次；透析後服藥
固定複方藥（FDC）與 Pyridoxine
| 藥品 | 成分 | 適用 |
|---|---|---|
| Rifater | INH 80 + RMP 120 + PZA 250 mg | 加強期 |
| AkuriT-4 | INH + RMP + PZA + EMB | 加強期 |
| Rifinah 300 | INH 150 + RMP 300 mg | 持續期 |
| AkuriT-3 | INH + RMP + EMB | 持續期 |
台灣均有公費藥物（疾管署申請）
Pyridoxine 50 mg/day 加用時機
糖尿病、腎功能不全、慢性肝病、酗酒、懷孕/哺乳、HIV感染者
治療監測
| 時間點 | 痰液 | 肝功能 | X 光 | 視力 |
|---|---|---|---|---|
| 治療前 | 塗片+培養+DST | ✓ | ✓ | ✓（EMB基礎值） |
| 2、4 週 | — | ✓ | — | — |
| 2 個月 | 塗片+培養（關鍵） | ✓ | ✓ | — |
| 5 個月 | 塗片+培養 | 視需要 | — | — |
| 完治時 | 塗片+培養 | 視需要 | ✓ | — |
| 每月 | 塗片（塗片陽性者） | — | — | ✓（EMB者） |
治療 2 個月培養仍陽性 → 評估服藥順從性 + 送 RMP 抗藥基因檢測
都治（DOT）與特殊族群
都治策略（DOT）
- 親眼看著病人服藥並記錄
- 不規則服藥 → 抗藥菌株 → MDR-TB（費用 × 10–100 倍）
- 台灣模式：到院 / 到宅 / 視訊 vDOT
- 社區藥局可申請成為 DOT 據點
特殊族群重點
| 族群 | 注意事項 |
|---|---|
| 懷孕 | HRZE 均可；加 Pyridoxine；避免 Aminoglycosides |
| HIV | 優先開 TB 治療（2週後加 ART）；考慮 Rifabutin |
| 糖尿病 | 加 Pyridoxine；密切監測 EMB 視神經毒性 |
Part 5
藥物不良反應
Adverse Drug Reactions
不良反應概覽
| 不良反應 | 主要藥物 | 嚴重度 |
|---|---|---|
| 肝毒性 | INH、RMP、PZA | ★★★★ |
| 視神經炎 | EMB | ★★★★ |
| 末梢神經炎 | INH | ★★★ |
| 高尿酸血症 | PZA | ★★★ |
| 皮疹（含SJS/TEN） | 所有藥物 | ★ ～ ★★★★ |
| 腸胃不適 | PZA > INH/RMP | ★ |
台灣特殊風險：B型肝炎盛行 + NAT-2 slow acetylator → 肝毒性比西方指引所描述更高
肝毒性：停藥閾值與處置
停藥閾值
| 條件 | 停藥時機 |
|---|---|
| 治療前正常，有症狀 | AST/ALT > 3× ULN |
| 治療前正常，無症狀 | AST/ALT > 5× ULN |
| 治療前已異常 | 超過治療前的 2 倍 |
重新試藥順序（Rechallenge）
停藥 → 肝功能恢復 ≤ 3× ULN
→ INH → RMP → PZA（固定順序）
→ 每次間隔觀察 3–7 天
嚴重黃疸者：成功加回 INH + RMP 後，不建議再嘗試 PZA
視神經炎（EMB）／末梢神經炎（INH）
視神經炎（EMB）
- 表現：視力↓、紅綠辨色障礙（早期指標）
- 標準劑量下發生率 1–2%
- 高危：老年、腎功能不全、糖尿病
- 處置：立即停 EMB，照會眼科
每月監測視力與辨色力；「顏色看起來不一樣」→ 立即通報
末梢神經炎（INH）
- 機制：INH 抑制 B6 代謝
- 表現：手腳麻木、刺痛、燒灼感
- 高危：DM、腎功能不全、酗酒、懷孕
- 處置：加給 Pyridoxine 50 mg/day
高尿酸血症（PZA）／皮疹
高尿酸血症（PZA）
幾乎所有病人用 PZA 後尿酸↑，多數無症狀不須停藥
| 狀況 | 處置 |
|---|---|
| 血尿酸 < 13，無症狀 | 多喝水 + 低普林飲食 |
| 血尿酸 ≥ 13 或急性痛風 | 考慮停 PZA |
| 急性痛風 | NSAIDs（勿用 Allopurinol） |
皮疹
| 嚴重度 | 處置 |
|---|---|
| 輕微 | 抗組織胺；2 週內多自行緩解 |
| 中等 | 評估是否停藥 |
| SJS / TEN | 立即停所有藥，緊急轉診 |
Part 6
藥物交互作用
Drug Interactions
Rifampicin：最強 CYP450 誘導劑
| 誘導酵素 | 代表藥物 |
|---|---|
| CYP3A4 | 蛋白酶抑制劑（PI）、Cyclosporine、Statins、OCP |
| CYP2C9 | Warfarin、Phenytoin、Sulfonylureas |
| CYP2C19 | Omeprazole、Clopidogrel |
| P-glycoprotein | Digoxin、Dabigatran |
誘導效應：開始 RMP 後 2–3 週達最大；停 RMP 後 2–3 週消退
⚠️ 換藥或停藥時，記得重新調整被影響藥物的劑量
重要交互作用（臨床實務）
| 藥物 | 影響 | 處置 |
|---|---|---|
| 口服避孕藥（OCP） | 避孕失效 | 改非荷爾蒙避孕 |
| Warfarin | INR↓ → 抗凝效果↓ | 密切監測 INR（可能需增量 2–5 倍） |
| NOAC（Dabigatran） | 濃度大幅↓ | 考慮改 Rifabutin |
| 蛋白酶抑制劑（PI） | PI 濃度幾乎為零 | 改 Rifabutin |
| Methadone | 濃度↓ → 戒斷症狀 | 增量 50–100% |
| Tacrolimus/CSA | 濃度↓↓ | 監測血中濃度，大幅增量 |
| Sulfonylureas | 降血糖效果↓ | 密切監測血糖 |
Rifabutin 替代選項 / INH 交互作用
Rifabutin 替代 RMP 的時機
- HIV 病人使用蛋白酶抑制劑（PI）
- 使用 Warfarin / NOAC
- RMP 特定副作用
注意：與 RMP 交叉抗藥率 ~87%；特有副作用：白血球低下、葡萄膜炎
INH 的交互作用
| 藥物 | 影響 | 處置 |
|---|---|---|
| Phenytoin | 濃度↑ → 毒性 | 監測血中濃度，可能需減量 |
| 制酸劑（Al/Mg） | INH 吸收↓ | 間隔 ≥ 1 小時 |
| 酒精 | 肝毒性↑↑ | 強烈建議戒酒 |
Part 7
潛伏結核感染（LTBI）
Latent TB Infection
什麼是 LTBI？
感染 MTB 後，免疫系統控制細菌使其潛伏——無症狀、無影像學異常，但 TST/IGRA 陽性
- 全球約 17 億人有 LTBI
- 未治療者終身發病率：10–20%
- HIV 感染者每年發病率：5–10%
- LTBI 治療可降低發病率 60–90%
治療前必做：排除活動性 TB
- 詢問症狀（咳嗽、發燒、盜汗）
- 胸部 X 光
- 確認無活動性 TB → 才開始 LTBI 治療
LTBI 篩檢對象與診斷工具
| 篩檢對象 | 建議工具 |
|---|---|
| 密切接觸者（同住 ≥ 2 個月） | IGRA 或 TST |
| HIV 感染者 | IGRA（每年複查） |
| TNF-α 抑制劑使用前 | IGRA |
| 血液透析、矽肺症 | IGRA |
| 器官移植受者（移植前） | IGRA |
為何台灣優先用 IGRA？
- 台灣全民接種 BCG → TST 易假陽性
- IGRA 不受 BCG 接種影響
- 只需一次抽血，不需回診讀取
LTBI 治療處方（台灣現行）
| 處方 | 療程 | 服藥方式 | 特點 |
|---|---|---|---|
| 3HP（首選） | INH + Rifapentine × 3 個月 | 每週一次（共 12 次） | 完成率高、副作用少 |
| 1HP | INH + Rifapentine × 1 個月 | 每日一次（28 天） | 最短療程 |
| 4R | Rifampicin × 4 個月 | 每日一次 | 無法耐受 INH 者 |
| 3HR | INH + Rifampicin × 3 個月 | 每日一次 | WHO 推薦 |
| 9H | INH × 9 個月 | 每日一次 | 傳統，完成率低 |
台灣公費提供 Rifapentine（Priftin®），限指定醫院申請
LTBI 治療監測
| 監測 | 時機 |
|---|---|
| 肝功能（AST/ALT） | 治療前；高危族群每月 |
| 症狀詢問 | 每次回診 |
| 服藥確認 | 完成 ≥ 80% 才算完成 |
| 排除活動性 TB | 治療前 + 任何症狀出現 |
肝毒性風險比較
- 9H：最高
- 3HR / 4R：9H 的 1/2–1/3
- 3HP / 1HP：最低
停藥閾值同活動性 TB（有症狀 > 3× ULN；無症狀 > 5× ULN）
Part 8
抗藥性結核病
Drug-Resistant TB
抗藥性結核病分類
| 分類 | 定義 |
|---|---|
| MDR-TB | 至少對 INH + RMP 同時抗藥 |
| Pre-XDR-TB | MDR-TB + 對任一 Fluoroquinolone 抗藥 |
| XDR-TB | Pre-XDR-TB + 對 Bedaquiline 或 Linezolid 抗藥 |
台灣（2019）： - 新病人：INH 抗藥 8%，RMP 抗藥 1% - 再治療：INH 抗藥 17%，RMP 抗藥 8%
危險因子
- 曾接受過抗 TB 治療（最重要）
- 接觸已知 MDR-TB 病人
- 中途中斷再回診
MDR-TB 須轉介 TMTC（台灣抗藥性結核病醫療照護體系）
MDR-TB 新型藥物
| 藥物 | 機制 | 特點 |
|---|---|---|
| Bedaquiline（BDQ） | ATP synthase 抑制劑 | MDR-TB 骨幹；監測 QT |
| Linezolid（LZD） | 噁唑烷酮類 | 強效；骨髓抑制、神經毒性 |
| Delamanid（DLM） | Nitroimidazole | QT 延長 |
- Bedaquiline：2012 年 FDA 通過，40 年來第一個全新機制抗結核藥
- MDR-TB 療程：9–18 個月以上
- 治療費用：一般 TB ~3萬；MDR-TB ~200–500萬
Part 9
藥師的角色
Pharmacist's Role
藥師的五大角色
1. 藥物衛教
- 規則服藥的重要性
- 體液橘紅色（RMP）→ 正常
- 副作用警示症狀
2. 副作用監測
- 眼睛顏色改變（EMB）→ 通報
- 黃疸、嚴重倦怠 → 緊急聯絡醫師
- 慢性咳嗽 → 建議就醫
3. 交互作用把關
- 新開 RMP → 評估所有慢性病用藥
- Warfarin 加強 INR 監測
- 確認 OCP 已改避孕方式
4. 都治協助
- DOT 據點觀察服藥
- 轉介個管師
5. LTBI 把關
- 生物製劑前確認 LTBI 篩檢
病人衛教：必告知 5 件事
- 規則服藥，不能自行停藥
- 體液可能變橘紅色（RMP 正常現象）
- 這些症狀要立刻回診
- 眼睛顏色改變或視力模糊
- 皮膚或眼白變黃
- 嚴重噁心、無法進食
- 告知所有正在服用的藥品（含保健食品）
- 生活注意
- 絕對禁酒
- 不自行服用中草藥、保健食品
社區藥局的結核把關
| 情境 | 藥師行動 |
|---|---|
| 長期購買止咳藥（> 3 週） | 詢問發燒、盜汗、體重減輕 → 建議就醫 |
| 調配免疫抑制劑、生物製劑 | 確認是否完成 LTBI 篩檢 |
| 調配抗 TB 藥物（第一次） | 完整衛教 + 確認個管師聯絡方式 |
| 調配 Warfarin（合併用 RMP） | 提醒加強 INR 監測；停 RMP 時須重調劑量 |
社區藥局是台灣最可及的醫療場所——藥師是早期發現、持續監測、協助完治的防線